発がんモデルを用いた遺伝子の転写調節ネットワークの時空間的解析

がんの発生・進行は正常組織の細胞において様々なストレスが加わり、それによってがん遺伝子やがん抑制遺伝子の一塩基多型やコピー数多型の蓄積やエピゲノムの変化が起き、異形成などの前がん病変などを経て多段階的に起こることが知られています。これまでのヒトがん組織を元に得られたデータは、すでに進展してしまったがん組織から得られた情報を過去に遡って解析したものであり、実際のがん発生過程においてどのように、どのタイミングで、遺伝子発現変化、変異の導入、ヒストンやDNAの修飾が起こり、クロマチンの構造変化が起きているかを予測することは困難でした。当研究室では、生体外での遺伝子導入による発がんモデルや動物モデルを使用して正常組織から前がん病変へと変化し、がんが発生するまでの遺伝子発現や転写因子結合パターンの変化の過程を次世代シーケンス技術によって経時的な解析を行っています。それにより発がん過程における正常の転写調節ネットワークの破綻やクロマチン構造の動態を明らかにすることを検討しています。がんの発生過程を詳細に明らかにすることは基礎研究の観点のみならず、重要な早期診断に関わる分子マーカーの同定・開発や治療の標的因子の選択にもつながると期待でき、新たながん予防および治療の戦略となると期待しています。

 

関連論文

  1. Basuli D, Tesfay L, Deng Z, Paul B, Yamamoto Y, Ning G, Xian W, McKeon F, Lynch M, Crum CP, Hegde P, Brewer M, Wang X, Miller L, Dyment N, Torti FM, Torti SV. Iron addiction: A novel therapeutic target in ovarian cancer. Oncogene, 36(29): 4089-4099. (2017)
  2. Yamamoto Y & Ochiya T. Epithelial stem cell culture: modeling human disease and applications for regenerative medicine. Regeneration and inflammation, Review, 37: 3, (2017)
  3. Yamamoto Y, Wang X, Bertrand D, Kern F, Zhang T, Duleba M, Srivastava S, Khor CC, Hu Y, Wilson L, Blaszyk H, Rolshud D, The M, Liu J, Howitt BE, Vincent M, Crum CP, Nagarajan N, Ho KY, McKeon F, Xian W. Mutational Spectrum of Barrett’s Stem Cells Suggests Paths to Initiation and Progression of a Precancerous Lesion. Nat. Commun., 7: 10380. (2016)
  4. Yamamoto Y, Ning G, Howitt BE, Mehra K, Wu L, Wang X, Hong Y, Kern F, Tay SW, Zhang T, Nagarajan N, Basuli D, Torti S, Brewer M, Choolani M, McKeon F, Crum CP, Xian W. In Vitro and In Vivo Correlates of Physiologic and Neoplastic Human Fallopian Tube Stem Cells. J Pathol., 238(4): 519-530. (2016)
  5. Wang X, Yamamoto Y(co-first author), Wilson LH, Zhang T, Howitt B, Farrow MA, Kern F, Ning G, Hong Y, Khor CC, Chevalier B, Bertrand D, Nagarajan N, Sylvester FA, Hyams JS, Devers T, Bronson R, Lacy DB, Ho KY, Crum CP, McKeon F, & Xian W. Cloning and Variation of Ground State Intestinal Stem Cells. Nature, 522 (7555):173-178. (2015)
  6. Takahashi RU, Miyazaki H, Takeshita F, Yamamoto Y, Minoura K, Ono M, Kodaira M, Tamura K, Mori & Ochiya T. Loss of microRNA-27b contributes to breast cancer stem cell generation by activating ectonucleotide pyrophosphatase 1. Nat. Commun., 6: 7318 (2015)
  7. Zuo W, Wu DZ, Zhang T, Guan SP, Liew A, Yamamoto Y, Vincent M, Lessard M, Crum CP, Wang X, Lim SJ, Xian W & McKeon F. p63+/Krt5+ Distal Airway Stem Cells are Essential for Lung Regeneration, Nature, 517 (7536): 616-620. (2015)
  8. Herfs M, Yamamoto Y, Laury A, Wang X, Nucci MR, McLaughlin-Druben M, Munger K, Feldman S, McKeon FD, Xian W & Crum CP. A discrete population of squamocolumnar junction cells implicated in the pathogenesis of cervical cancer. PNAS., 109(26), 10516-10521. (2012) (selected in Faculty of 1000, Infectious Diseases)
  9. Kumar PA, Hu Y, Yamamoto Y, Neo BH, Tay SW, Mu D, Sun Y, Lim SJ, Daghers R, Zielonka E, Wang DY, Chow VT, Crum CP, Xian W & McKeon F. Distal Airway Stem Cells Render Alveoli in Vitro and During Lung Regeneration Following H1N1 Influenza Infection. Cell, 147, 525-538. (2011) (Highlighted in Science (Editor’s Choice) and Nature)
  10. Wang X, Ouyang H, Yamamoto Y(co-first author), Kumar PA, Tay SW, Dagner R, Vincent M, Lu, X, Bellizzi, AM Ho KY, Crum CP, Xian W & McKeon F. Residual embryonic cells as precursors of a Barrett’s-like metaplasia. Cell, 145, 1023-1035. (2011) (Featured Article in Cell. Highlighted in Nature Reviews Cancer. Faculty of 1000 Biology: 10 (Exceptional)